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    JAK/STAT Signaling

    简氏激酶(JAK)/信号传感器和转录激活器(STAT)通路是细胞因子受体信号传递的中枢。一个超过30种跨膜蛋白的超级蛋家族能够识别特定细胞因子,在血液形成和免疫反应也很关键。典型的JAK/STAT信号从细胞因子及其相应的跨膜受体的结合开始。激活JAK然后磷酸化潜在的STAT单体,导致二聚化,核转运和DNA结合。在哺乳动物中,有四种JAKs (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) 和七种 STATs (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6)。JAKs是受体亚单位的一个重要组成部分在亚基进行少量的释放或者交换,因此主要是位于细胞膜上。STAT有七个保守特征:一个N端(NT),一个卷曲螺旋域(CC),一个中心DNA结合域(DBD),一个链接区域,一个SH2结构域,后面有一个保守的酪氨酸残基,以及一个C端饭激活域(TAD)。STAT蛋白的JAK磷酸化导致二聚体复合物的空间重组,然后转移到细胞核中。一旦进入细胞核,STAT二聚体主要依靠NT保持稳定:NT与启动子区串联序列元件相互作用并绑定来激活特定基因亚群转录。在许多疾病中都有发现JAK/STAT信号通路的异常激活,包括炎症,血液性恶性疾病以及恶性肿瘤。最近以来,人类骨髓增生性肿瘤被发现与JAK2 (JAK2 V617F)中唯一细胞突变有关,罕见的外显子12JAK2突变,或者血小板生成素受体突变,这些都构成了激活野生型JAK2的原因。因此,很多药物公司开始开发抑制JAK酪氨酸激酶的功能的药物。当前,几个激酶靶向药物已经运用到了临床疾病治疗中,包括类风湿性关节炎和骨质增生。

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