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/研究进展/Cell Reports:合成致死新突破!同时靶向PARP和RAD52成功清除BRCA缺陷肿瘤

Cell Reports:合成致死新突破!同时靶向PARP和RAD52成功清除BRCA缺陷肿瘤

关键词:PARP

来源:   2018-06-19

RAD52抑制剂可以降低BRCA缺陷细胞中的SSA及残余HR的水平;PARP+RAD52抑制剂可以合成致死完美地杀死BRCA缺陷细胞;RAD52抑制剂可以增强PARP抑制剂治疗BRCA缺陷的癌症的疗效。

PARP抑制剂(PARP inhibitors,PAPRis)已经在临床上被用于诱导BRCA缺陷的肿瘤发生合成致死,但是问题在于成功率较低,到目前为止研究人员对其中的原因并不清楚。

近日研究人员在《Cell Reports》上发表的一项最新研究为解决这个问题带来了新思路。研究人员猜想PARPi靶向的BRCA缺陷的肿瘤细胞中RAD52介导的DNA修复损伤机制仍然处于活化状态,因此靶向RAD52应该可以增强PARPi的合成致死效应。

为了验证这个猜想,研究人员进行了一系列实验。研究人员发现RAD52抑制剂(RAD52is)可以降低BRCA缺陷癌细胞中的单链复性(single-strand annealing,SSA)和同源重组(homologous recombination,HR)水平。采用抑制剂同时靶向PARP1和RAD52或者使它们显性负性突变可以引起DSBs聚集,从而清除BRCA突变的肿瘤细胞,而不影响无BRCA突变的细胞。

特别的是,和Parp1-/-或Rad52-/-的小鼠相比,Parp1-/-+Rad52-/-小鼠表现正常,同时BRCA1缺陷的白血病潜伏期显著延长。最后研究人员在免疫缺陷小鼠中检测了PARPi+RAD52i的合成致死效应,发现可以很好地治疗BRCA1缺陷的肿瘤,同时对正常细胞和组织毒性较低。

总的而言,该研究表明加入RAD52i将提高PARPi治疗BRCA缺陷肿瘤病人的治疗效果。

参考文献:

Tomasz Skorski, et al, Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.034

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